Μετάβαση στο περιεχόμενο

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Διάγραμμα ροής των τεσσάρων φάσεων (εγγραφή, κατανομή, παρέμβαση, παρακολούθηση και ανάλυση δεδομένων) μιας παράλληλης τυχαιοποιημένης δοκιμής δύο ομάδων (σε μια ελεγχόμενη δοκιμή, μία από τις παρεμβάσεις χρησιμεύει ως έλεγχος), τροποποιημένο από τη δήλωση CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010[1]

Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (ή τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου,[2] RCT) είναι μια μορφή επιστημονικού πειράματος που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο παραγόντων που δεν υπόκεινται σε άμεσο πειραματικό έλεγχο. Παραδείγματα RCT είναι οι κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν τις επιδράσεις φαρμάκων, χειρουργικών τεχνικών, ιατρικών συσκευών, διαγνωστικών διαδικασιών, δίαιτας ή άλλων ιατρικών θεραπειών[3][4].

Οι συμμετέχοντες που εγγράφονται σε RCTs διαφέρουν μεταξύ τους με γνωστούς και άγνωστους τρόπους που μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης, και παρόλα αυτά δεν μπορούν να ελεγχθούν άμεσα. Με την τυχαία κατανομή των συμμετεχόντων μεταξύ των συγκρινόμενων θεραπειών, μια RCT επιτρέπει τον στατιστικό έλεγχο αυτών των επιρροών. Υπό την προϋπόθεση ότι έχει σχεδιαστεί σωστά, διεξάγεται σωστά και εγγράφει αρκετούς συμμετέχοντες, μια RCT μπορεί να επιτύχει επαρκή έλεγχο αυτών των συγχυτικών παραγόντων ώστε να παρέχει μια χρήσιμη σύγκριση των υπό μελέτη θεραπειών.

Ορισμός και παραδείγματα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια RCT στην κλινική έρευνα συνήθως συγκρίνει μια προτεινόμενη νέα θεραπεία με μια υπάρχουσα τυπική θεραπεία- αυτές ονομάζονται «πειραματική» και «θεραπεία ελέγχου» αντίστοιχα. Όταν δεν υπάρχει διαθέσιμη τέτοια γενικά αποδεκτή θεραπεία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί εικονικό φάρμακο στην ομάδα ελέγχου, έτσι ώστε οι συμμετέχοντες να είναι τυφλοί ή να μη λαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με την κατανομή της θεραπείας τους. Αυτή η αρχή της τυφλότητας επεκτείνεται ιδανικά όσο το δυνατόν περισσότερο και σε άλλα μέρη, συμπεριλαμβανομένων των ερευνητών, των τεχνικών, των αναλυτών δεδομένων και των αξιολογητών. Η αποτελεσματική τύφλωση απομονώνει πειραματικά τις φυσιολογικές επιδράσεις των θεραπειών από διάφορες ψυχολογικές πηγές μεροληψίας

Η τυχαία κατανομή των συμμετεχόντων στις θεραπείες μειώνει τη μεροληψία επιλογής και την μεροληψία κατανομής, εξισορροπώντας γνωστούς και άγνωστους προγνωστικούς παράγοντες στην κατανομή της θεραπείας[5]. Η τυφλή παρακολούθηση μειώνει άλλες μορφές μεροληψίας του πειραματιστή και του υποκειμένου.

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη RCT θεωρείται το χρυσό πρότυπο των κλινικών δοκιμών. Οι RCTs με τυφλό έλεγχο χρησιμοποιούνται συνήθως για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας των ιατρικών παρεμβάσεων και μπορούν επίσης να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως οι φαρμακευτικές αντιδράσεις. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να παράσχει αδιάσειστα στοιχεία ότι η υπό μελέτη θεραπεία έχει επίδραση στην ανθρώπινη υγεία[6].

Οι όροι «RCT» και «τυχαιοποιημένη δοκιμή» χρησιμοποιούνται μερικές φορές συνώνυμα, αλλά ο τελευταίος όρος παραλείπει την αναφορά σε ελέγχους και μπορεί επομένως να περιγράφει μελέτες που συγκρίνουν πολλαπλές ομάδες θεραπείας μεταξύ τους χωρίς ομάδα ελέγχου.[7] Ομοίως, ο αρχικός όρος επεκτείνεται μερικές φορές ως «τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή» ή «τυχαιοποιημένη συγκριτική δοκιμή», γεγονός που οδηγεί σε ασάφεια στην επιστημονική βιβλιογραφία.[8][9] Δεν είναι όλες οι RCT τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (και ορισμένες από αυτές δεν θα μπορούσαν ποτέ να είναι, όπως σε περιπτώσεις όπου η χρήση ελέγχων θα ήταν ανέφικτη ή ανήθικη). Ο όρος τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή είναι ένας εναλλακτικός όρος που χρησιμοποιείται στην κλινική έρευνα-[10] ωστόσο, οι RCT χρησιμοποιούνται και σε άλλους ερευνητικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένων πολλών κοινωνικών επιστημών.

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πρώτη αναφερόμενη κλινική δοκιμή διεξήχθη από τον Τζέιμς Λιντ το 1747 για τον εντοπισμό μιας θεραπείας για το σκορβούτο[11]. Το πρώτο τυφλό πείραμα διεξήχθη από τη Γαλλική Βασιλική Επιτροπή για τον μαγνητισμό των ζώων το 1784 για να διερευνήσει τους ισχυρισμούς περί μεσμερισμού. Ένα πρώιμο δοκίμιο που υποστήριζε την τύφλωση των ερευνητών γράφτηκε από τον Κλοντ Μπερνάρ στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα. Ο Μπερνάρ συνιστούσε ο παρατηρητής ενός πειράματος να μην έχει καμία γνώση της υπόθεσης που εξετάζεται. Η πρόταση αυτή ερχόταν σε έντονη αντίθεση με την επικρατούσα στάση του Διαφωτισμού, σύμφωνα με την οποία η επιστημονική παρατήρηση μπορεί να είναι αντικειμενικά έγκυρη μόνο όταν αναλαμβάνεται από έναν καλά μορφωμένο και ενημερωμένο επιστήμονα[12] . Η πρώτη μελέτη στην οποία αναφέρεται ένας τυφλός ερευνητής δημοσιεύθηκε το 1907 από τους W. H. R. Ρίβερς και Χ. Ν. Γουέμπερ για τη μελέτη των επιδράσεων της καφεΐνης.[13]

Τα τυχαιοποιημένα πειράματα πρωτοεμφανίστηκαν στην ψυχολογία, όπου εισήχθησαν από τους Τσαρλς Σάντερς Πιρς και Τζόζεφ Τζάστροου τη δεκαετία του 1880,[14] και στην εκπαίδευση[15][16][17]. Τα πρώτα πειράματα που συνέκριναν ομάδες θεραπείας και ελέγχου δημοσιεύτηκαν από τους Ρόμπερτ Γούντγουορθ και Έντουαρντ Θορντάικ το 1901[18] και από τους Τζον Ε. Κούβερ και Φρανκ Άνγκελ το 1907[19][20].

Στις αρχές του 20ού αιώνα, τα τυχαιοποιημένα πειράματα εμφανίστηκαν στη γεωργία, χάρη στους Τζέρι Νέιμαν[21]και Ρόναλντ Α. Φίσερ. Η πειραματική έρευνα του Φίσερ και τα γραπτά του εκλαΐκευσαν τα τυχαιοποιημένα πειράματα[22]

Η πρώτη δημοσιευμένη Τυχαιοποιημένη Ελεγχόμενη Δοκιμή στην ιατρική εμφανίστηκε στην εργασία του 1948 με τίτλο « Θεραπεία της πνευμονικής φυματίωσης με στρεπτομυκίνη», η οποία περιέγραφε μια έρευνα του Συμβουλίου Ιατρικών Ερευνών.[23][24][25] Ένας από τους συγγραφείς αυτής της εργασίας ήταν ο Όστιν Μπράντφορντ Χιλ, ο οποίος θεωρείται ότι συνέλαβε τη σύγχρονη RCT[26].

Ο σχεδιασμός των δοκιμών επηρεάστηκε περαιτέρω από τις μεγάλης κλίμακας δοκιμές ISIS για τις θεραπείες της καρδιακής προσβολής που διεξήχθησαν τη δεκαετία του 1980[27].

Μέχρι τα τέλη του 20ου αιώνα, οι RCTs αναγνωρίστηκαν ως η τυπική μέθοδος για την «ορθολογική θεραπευτική» στην ιατρική[28].Από το 2004, περισσότερες από 150.000 RCTs υπήρχαν στη Βιβλιοθήκη Κόκρεν.[28] Για να βελτιωθεί η αναφορά των RCTs στην ιατρική βιβλιογραφία, μια διεθνής ομάδα επιστημόνων και συντακτών δημοσίευσε τις δηλώσεις CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) το 1996, το 2001 και το 2010, οι οποίες έχουν γίνει ευρέως αποδεκτές[1][5]. Η τυχαιοποίηση είναι η διαδικασία ανάθεσης των υποκειμένων της δοκιμής σε ομάδες θεραπείας ή ελέγχου, χρησιμοποιώντας ένα στοιχείο τύχης για τον καθορισμό των αναθέσεων, προκειμένου να μειωθεί η μεροληψία.

Δεοντολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Παρόλο που η αρχή της κλινικής ισορροπίας ("γνήσια αβεβαιότητα εντός της ιατρικής κοινότητας των ειδικών... σχετικά με την προτιμώμενη θεραπεία") που είναι κοινή στις κλινικές δοκιμές[29] έχει εφαρμοστεί στις RCT, η δεοντολογία των RCT περιλαμβάνει ειδικές εκτιμήσεις. Αφενός, έχει υποστηριχθεί ότι η αρχή της ισορροπίας δεν επαρκεί για να δικαιολογήσει τις RCT[30] . Από την άλλη πλευρά, η "συλλογική ισορροπία" μπορεί να έρχεται σε σύγκρουση με την απουσία προσωπικής ισορροπίας ( παραδείγματος χάριν, η προσωπική πεποίθηση ότι μια παρέμβαση είναι αποτελεσματική)[31]. Τέλος, το μοντέλο Ζέλεν, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί για ορισμένες RCTs, τυχαιοποιεί τα υποκείμενα πριν δώσουν τη συγκατάθεσή τους, κάτι που μπορεί να είναι δεοντολογικό για τις RCTs διαλογής και τις επιλεγμένες θεραπείες, αλλά είναι μάλλον ανήθικο "για τις περισσότερες θεραπευτικές δοκιμές"[32][33].

Αν και τα άτομα παρέχουν σχεδόν πάντα συγκατάθεση μετά από ενημέρωση για τη συμμετοχή τους σε μια RCT, μελέτες από το 1982 και μετά καταγράφουν ότι τα άτομα που συμμετέχουν σε RCT μπορεί να πιστεύουν ότι είναι βέβαιο ότι θα λάβουν τη θεραπεία που είναι η καλύτερη γι' αυτούς προσωπικά, δηλαδή δεν κατανοούν τη διαφορά μεταξύ έρευνας και θεραπείας[34][35]. Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητη για να προσδιοριστεί η επικράτηση και οι τρόποι αντιμετώπισης αυτής της "θεραπευτικής παρανόησης"[35].

Οι παραλλαγές της μεθόδου RCT μπορεί επίσης να δημιουργήσουν πολιτισμικές επιδράσεις που δεν έχουν κατανοηθεί επαρκώς.[36] Για παράδειγμα, ασθενείς με ανίατη ασθένεια μπορεί να συμμετάσχουν σε δοκιμές με την ελπίδα να θεραπευτούν, ακόμη και όταν οι θεραπείες είναι απίθανο να είναι επιτυχείς.

Εγγραφή στη δοκιμή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 2004, η Διεθνής Επιτροπή Συντακτών Ιατρικών Περιοδικών (ICMJE) ανακοίνωσε ότι όλες οι δοκιμές που ξεκινούν την εγγραφή μετά την 1η Ιουλίου 2005 πρέπει να καταχωρούνται πριν από την εξέταση για δημοσίευση σε ένα από τα 12 περιοδικά μέλη της επιτροπής.[37] Ωστόσο, η καταχώρηση των δοκιμών μπορεί να εξακολουθεί να γίνεται καθυστερημένα ή και καθόλου.[38][39] Τα ιατρικά περιοδικά έχουν αργήσει να προσαρμόσουν τις πολιτικές που απαιτούν υποχρεωτική καταχώρηση κλινικών δοκιμών ως προϋπόθεση για τη δημοσίευση[40].

Κατατάξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Με σχεδιασμός μελέτης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένας τρόπος ταξινόμησης των RCTs είναι ο σχεδιασμός της μελέτης. Από το πιο συνηθισμένο προς το λιγότερο συνηθισμένο στη βιβλιογραφία της υγειονομικής περίθαλψης, οι κύριες κατηγορίες σχεδιασμών μελετών RCT είναι:[41]

  • Παράλληλη ομάδα - κάθε συμμετέχων κατανέμεται τυχαία σε μια ομάδα και όλοι οι συμμετέχοντες στην ομάδα λαμβάνουν (ή δεν λαμβάνουν) μια παρέμβαση[42][43].
  • Διασταύρωση - με την πάροδο του χρόνου, κάθε συμμετέχων λαμβάνει (ή δεν λαμβάνει) μια παρέμβαση με τυχαία σειρά[44][45].
  • Συστάδα - προϋπάρχουσες ομάδες συμμετεχόντων (π.χ. χωριά, σχολεία) επιλέγονται τυχαία για να λάβουν (ή να μη λάβουν) μια παρέμβαση[46][47].
  • Παραγοντική - κάθε συμμετέχων κατανέμεται τυχαία σε μια ομάδα η οποία λαμβάνει έναν συγκεκριμένο συνδυασμό παρέμβασης ή μη παρέμβασης (για παράδειγμα, η ομάδα 1 λαμβάνει βιταμίνη Χ και βιταμίνη Υ, η ομάδα 2 λαμβάνει βιταμίνη Χ και εικονικό φάρμακο Υ, η ομάδα 3 λαμβάνει εικονικό φάρμακο Χ και βιταμίνη Υ και η ομάδα 4 λαμβάνει εικονικό φάρμακο Χ και εικονικό φάρμακο Υ).

Από την ανάλυση των 616 RCTs που καταχωρήθηκαν στο PubMed τον Δεκέμβριο του 2006 διαπιστώθηκε ότι το 78% ήταν δοκιμές παράλληλων ομάδων, το 16% ήταν crossover, το 2% ήταν split-body, το 2% ήταν cluster και το 2% ήταν παραγοντικές.[41]

Ανά αποτέλεσμα ενδιαφέροντος (αποτελεσματικότητα έναντι αποδοτικότητας)

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι RCTs μπορούν να ταξινομηθούν ως «επεξηγηματικές» ή «πραγματιστικές»[48] Οι επεξηγηματικές RCTs δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα σε ένα ερευνητικό περιβάλλον με ιδιαίτερα επιλεγμένους συμμετέχοντες και υπό ιδιαίτερα ελεγχόμενες συνθήκες[48], ενώ οι πραγματιστικές RCTs δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα στην καθημερινή πρακτική με σχετικά μη επιλεγμένους συμμετέχοντες και υπό ευέλικτες συνθήκες- με αυτόν τον τρόπο, οι πραγματιστικές RCTs μπορούν να «ενημερώσουν τις αποφάσεις της πρακτικής[48].

Με βάση την υπόθεση (ανωτερότητα vs. μη κατωτερότητα vs. ισοδυναμία)

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια άλλη ταξινόμηση των RCTs τις διαχωρίζει σε «μελέτες υπεροχής», «μελέτες μη κατωτερότητας» και «μελέτες ισοδυναμίας», οι οποίες διαφέρουν ως προς τη μεθοδολογία και την υποβολή εκθέσεων[48]. Οι περισσότερες RCTs είναι μελέτες υπεροχής, στις οποίες υποτίθεται ότι μια παρέμβαση υπερτερεί στατιστικά σημαντικά έναντι μιας άλλης[48]. [Ορισμένες RCTs είναι δοκιμές μη κατωτερότητας «για να προσδιοριστεί εάν μια νέα θεραπεία δεν είναι χειρότερη από μια θεραπεία αναφοράς»[48] Άλλες RCTs είναι δοκιμές ισοδυναμίας, στις οποίες η υπόθεση είναι ότι δύο παρεμβάσεις είναι αμετάβλητες μεταξύ τους[48].

Τυχαιοποίηση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα πλεονεκτήματα της σωστής τυχαιοποίησης σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές είναι τα εξής:[49]

  • «Εξαλείφει τη μεροληψία στην κατανομή των θεραπειών, ιδίως τη μεροληψία επιλογής και τη σύγχυση.
  • «Διευκολύνει την "τύφλωση" (συγκάλυψη) της ταυτότητας των θεραπειών για τους ερευνητές, τους συμμετέχοντες και τους αξιολογητές.
  • «Επιτρέπει τη χρήση της θεωρίας πιθανοτήτων για να εκφράσει την πιθανότητα ότι οποιαδήποτε διαφορά στο αποτέλεσμα μεταξύ των ομάδων θεραπείας οφείλεται στην τύχη.

Υπάρχουν δύο διαδικασίες που εμπλέκονται στην τυχαιοποίηση των ασθενών σε διαφορετικές παρεμβάσεις. Μπορεί να είναι μια απλή τυχαία κατανομή των ασθενών στη μία ή την άλλη ομάδα με ίσες πιθανότητες, μια «περιορισμένη» κατανομή ή μια «προσαρμοστική» κατανομή. Ένα δεύτερο, πιο πρακτικό, ζήτημα είναι αυτό της απόκρυψης της ανάθεσης, το οποίο αναφέρεται στις αυστηρές προφυλάξεις που λαμβάνονται για να διασφαλιστεί ότι η ανάθεση των ασθενών σε μια ομάδα δεν αποκαλύπτεται έως ότου οριστικά κατανεμηθούν στην αντίστοιχη ομάδα. Οι μη τυχαίες και «συστηματικές» μέθοδοι ανάθεσης σε ομάδες, όπως η εναλλαγή των υποκειμένων μεταξύ μιας ομάδας και μιας άλλης, μπορεί να οδηγήσουν σε «απεριόριστες ευκαιρίες μόλυνσης» και σε παραβίαση της απόκρυψης της ανάθεσης.[50]

Ωστόσο, είναι δύσκολο να εντοπιστούν εμπειρικές αποδείξεις ότι η επαρκής τυχαιοποίηση αλλάζει τα αποτελέσματα σε σχέση με την ανεπαρκή τυχαιοποίηση.[51]

Διαδικασίες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κατανομή της θεραπείας είναι το επιθυμητό ποσοστό των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας.

Μια ιδανική διαδικασία τυχαιοποίησης θα επιτύχει τους ακόλουθους στόχους:[52]

  • Μεγιστοποίηση της στατιστικής ισχύος, ιδίως σε αναλύσεις υποομάδων. Σε γενικές γραμμές, οι ομάδες ίσου μεγέθους μεγιστοποιούν τη στατιστική ισχύ, αλλά οι ομάδες άνισου μεγέθους μπορεί να είναι πιο ισχυρές για ορισμένες αναλύσεις (για παράδειγμα, πολλαπλές συγκρίσεις μεταξύ ενός εικονικού φαρμάκου και διαφόρων δόσεων με τη διαδικασία Ντάνετ[53]) και μερικές φορές είναι επιθυμητές για μη αναλυτικούς λόγους (για παράδειγμα, οι ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερο κίνητρο να εγγραφούν εάν είναι πιθανότερο να λάβουν τη θεραπεία που δοκιμάζεται ή οι ρυθμιστικοί φορείς μπορεί να απαιτούν έναν ελάχιστο αριθμό ασθενών που εκτίθενται στη θεραπεία)[54].
  • Ελαχιστοποίηση της μεροληψίας επιλογής. Αυτό μπορεί να συμβεί εάν οι ερευνητές μπορεί συνειδητά ή ασυνείδητα να προσλαμβάνουν ασθενείς κατά προτίμηση μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Μια καλή διαδικασία τυχαιοποίησης είναι απρόβλεπτη, έτσι ώστε οι ερευνητές να μην μπορούν να μαντέψουν την κατανομή του επόμενου υποκειμένου στην ομάδα με βάση τις προηγούμενες κατανομές θεραπείας. Ο κίνδυνος μεροληψίας επιλογής είναι υψηλότερος όταν οι προηγούμενες κατανομές θεραπείας είναι γνωστές (όπως στις τυφλές μελέτες) ή μπορούν να μαντέψουν (για παράδειγμα εάν ένα φάρμακο έχει χαρακτηριστικές παρενέργειες).
  • Ελαχιστοποίηση της μεροληψίας κατανομής (ή της σύγχυσης). Αυτό μπορεί να συμβεί όταν οι συγκυριακές παραμέτρους που επηρεάζουν το αποτέλεσμα δεν κατανέμονται εξίσου μεταξύ των ομάδων θεραπείας και η επίδραση της θεραπείας συγχέεται με την επίδραση των συγκυριακών παραμέτρων (δηλαδή «τυχαία μεροληψία»[49][55]). Εάν η διαδικασία τυχαιοποίησης έχει ως αποτέλεσμα την ανισορροπία των συνδιαλλαγών που σχετίζονται με την έκβαση μεταξύ των ομάδων, οι εκτιμήσεις της επίδρασης ενδέχεται να είναι μεροληπτικές εάν δεν προσαρμοστούν για τις συνδιαλλαγές (οι οποίες ενδέχεται να μην έχουν μετρηθεί και συνεπώς δεν μπορούν να προσαρμοστούν).

Ωστόσο, καμία διαδικασία τυχαιοποίησης δεν ανταποκρίνεται στους στόχους αυτούς σε όλες τις περιστάσεις και, ως εκ τούτου, οι ερευνητές πρέπει να επιλέξουν μια διαδικασία για μια δεδομένη μελέτη με βάση τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά της.

Απλό

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Πρόκειται για μια ευρέως χρησιμοποιούμενη διαισθητική διαδικασία, παρόμοια με την επαναλαμβανόμενη ρίψη κέρματος[49], γνωστή και ως «πλήρης» ή «απεριόριστη» τυχαιοποίηση, η οποία είναι ανθεκτική τόσο έναντι της μεροληψίας επιλογής όσο και έναντι της ακούσιας μεροληψίας. Ωστόσο, το κύριο μειονέκτημά της είναι η πιθανότητα μη ισορροπημένων μεγεθών ομάδων σε μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Ως εκ τούτου, συνιστάται μόνο για RCT με περισσότερα από 200 άτομα[56].

Περιορισμοί

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Για την εξισορρόπηση των μεγεθών των ομάδων σε μικρές RCTs, συνιστάται η χρήση κάποιας μορφής «περιορισμένης» τυχαιοποίησης[56]. Οι κύριοι τύποι περιορισμένης τυχαιοποίησης που χρησιμοποιούνται στις RCTs είναι οι ακόλουθοι:

  • Τυχαιοποίηση με επιτρεπόμενο μπλοκ ή τυχαιοποίηση με μπλοκ: καθορίζεται ένα «μέγεθος μπλοκ» και μια «αναλογία κατανομής» (αριθμός ατόμων στη μία ομάδα προς την άλλη ομάδα) και τα άτομα κατανέμονται τυχαία σε κάθε μπλοκ.[50] Παραδείγματος χάριν, ένα μέγεθος μπλοκ 6 και μια αναλογία κατανομής 2:1 θα οδηγούσε στην τυχαία κατανομή 4 ατόμων στη μία ομάδα και 2 στην άλλη. Αυτός ο τύπος τυχαιοποίησης μπορεί να συνδυαστεί με «στρωματοποιημένη τυχαιοποίηση», για παράδειγμα ανά κέντρο σε μια πολυκεντρική δοκιμή, για να «διασφαλιστεί μια καλή ισορροπία των χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα».[5] Μια ειδική περίπτωση τυχαιοποίησης με αντιμετάθεση μπλοκ είναι η τυχαία κατανομή, κατά την οποία ολόκληρο το δείγμα αντιμετωπίζεται ως ένα ενιαίο μπλοκ[50]. Το κύριο μειονέκτημα της τυχαιοποίησης με αντιμετάθεση μπλοκ είναι ότι, ακόμη και αν το μέγεθος των μπλοκ είναι μεγάλο και ποικίλλει τυχαία, η διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε μεροληψία επιλογής[52]. Ένα άλλο μειονέκτημα είναι ότι η «ορθή» ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες δοκιμές με permuted block απαιτεί διαστρωμάτωση σε μπλοκ [56].
  • Μέθοδοι προσαρμοστικής τυχαιοποίησης με προκατειλημμένο νόμισμα (από τις οποίες η τυχαιοποίηση με τεφροδόχο είναι ο πιο γνωστός τύπος): Σε αυτές τις σχετικά ασυνήθιστες μεθόδους, η πιθανότητα κατανομής σε μια ομάδα μειώνεται εάν η ομάδα υπερεκπροσωπείται και αυξάνεται εάν η ομάδα υποεκπροσωπείται[50]. Αυτές οι μέθοδοι θεωρείται ότι επηρεάζονται λιγότερο από τη μεροληψία επιλογής σε σχέση με την τυχαιοποίηση με αντιμετάθεση μπλοκ [56].

Προσαρμογή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τουλάχιστον δύο τύποι «προσαρμοστικών» διαδικασιών τυχαιοποίησης έχουν χρησιμοποιηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, αλλά πολύ λιγότερο συχνά από την απλή ή την περιορισμένη τυχαιοποίηση:

  • Τυχοποίηση προσαρμοσμένη στις συνδιακυμάνσεις, ένας τύπος της οποίας είναι η ελαχιστοποίηση: Η πιθανότητα κατανομής σε μια ομάδα μεταβάλλεται προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η «ανισορροπία των συνδιακυμάνσεων».[56] Η ελαχιστοποίηση έχει τους «υποστηρικτές και τους πολέμιούς της».[50] επειδή μόνο η κατανομή του πρώτου υποκειμένου σε μια ομάδα επιλέγεται πραγματικά τυχαία και η μέθοδος δεν εξαλείφει απαραίτητα τις μεροληψίες που συνδέονται με άγνωστους παράγοντες[5].
  • Τυχαιοποίηση προσαρμοσμένη στην απόκριση, επίσης γνωστή ως τυχαιοποίηση προσαρμοσμένη στα αποτελέσματα: Η πιθανότητα να καταταχθεί κάποιος σε μια ομάδα αυξάνεται εάν οι αποκρίσεις των προηγούμενων ασθενών στην ομάδα ήταν ευνοϊκές.[56] Αν και έχουν διατυπωθεί επιχειρήματα ότι η προσέγγιση αυτή είναι πιο ηθική από άλλους τύπους τυχαιοποίησης όταν η πιθανότητα να είναι αποτελεσματική ή αναποτελεσματική μια θεραπεία αυξάνεται κατά τη διάρκεια μιας τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής, οι ηθικολόγοι δεν έχουν ακόμη μελετήσει λεπτομερώς την προσέγγιση αυτή[57].

Απόκρυψη της κατανομής

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η «απόκρυψη της κατανομής» (που ορίζεται ως «η διαδικασία προστασίας της διαδικασίας τυχαιοποίησης, έτσι ώστε η θεραπεία που θα χορηγηθεί να μην είναι γνωστή μέχρι ο ασθενής να ενταχθεί στη μελέτη») είναι σημαντική στις RCTs.[58] Στην πράξη, οι κλινικοί ερευνητές στις RCTs συχνά δυσκολεύονται να παραμείνουν αμερόληπτοι. Υπάρχουν πολλές ιστορίες ερευνητών που κρατούν σφραγισμένους φακέλους στο φως ή ψάχνουν τα γραφεία για να προσδιορίσουν την κατανομή των ομάδων, προκειμένου να υπαγορεύσουν την κατανομή του επόμενου ασθενή τους[50]. Τέτοιες πρακτικές εισάγουν μεροληψία επιλογής και συγχυτικούς παράγοντες (και οι δύο θα πρέπει να ελαχιστοποιηθούν με την τυχαιοποίηση), οι οποίοι μπορούν να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα της μελέτης [50] . Η επαρκής απόκρυψη της κατανομής θα πρέπει να εμποδίζει τους ασθενείς και τους ερευνητές να ανακαλύψουν την κατανομή της θεραπείας όταν η μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη και μετά την ολοκλήρωση της μελέτης. Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία παρενέργειες ή τα ανεπιθύμητα συμβάντα μπορεί να είναι αρκετά συγκεκριμένα ώστε να αποκαλύψουν την κατανομή στους ερευνητές ή τους ασθενείς, εισάγοντας έτσι μεροληψία ή επηρεάζοντας τυχόν υποκειμενικές παραμέτρους που συλλέγονται από τους ερευνητές ή ζητούνται από τους εξεταζόμενους.

Οι συνήθεις μέθοδοι για τη διασφάλιση της απόκρυψης της κατανομής περιλαμβάνουν σφραγισμένους, αδιαφανείς, διαδοχικά αριθμημένους φακέλους (SNOSE), δοχεία με διαδοχική αρίθμηση, τυχαιοποίηση ελεγχόμενη από το φαρμακείο και κεντρική τυχαιοποίηση[50]. Συνιστάται οι μέθοδοι απόκρυψης της κατανομής να περιλαμβάνονται στο πρωτόκολλο μιας RCT και οι μέθοδοι απόκρυψης της κατανομής να αναφέρονται λεπτομερώς στη δημοσίευση των αποτελεσμάτων μιας RCT- ωστόσο, μια μελέτη του 2005 διαπίστωσε ότι οι περισσότερες RCT έχουν ασαφή απόκρυψη της κατανομής στα πρωτόκολλα, στις δημοσιεύσεις ή και στα δύο[59]. Αφετέρου, μια μελέτη του 2008 σε 146 μετα-αναλύσεις κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα των RCTs με ανεπαρκή ή ασαφή απόκρυψη της κατανομής τείνουν να μεροληπτούν προς την κατεύθυνση των ευεργετικών αποτελεσμάτων μόνο εάν τα αποτελέσματα της RCT είναι υποκειμενικά και όχι αντικειμενικά[60].

Μέγεθος δείγματος

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο αριθμός των μονάδων θεραπείας ( άτομα ή ομάδες υποκειμένων) που κατανέμονται στις ομάδες ελέγχου και θεραπείας επηρεάζει την αξιοπιστία μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής. Εάν η επίδραση της θεραπείας είναι μικρή, ο αριθμός των μονάδων θεραπείας σε οποιαδήποτε ομάδα μπορεί να είναι ανεπαρκής για την απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης στην αντίστοιχη στατιστική δοκιμή. Η αποτυχία απόρριψης της μηδενικής υπόθεσης θα σήμαινε ότι η θεραπεία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στους θεραπευόμενους σε μια δεδομένη δοκιμή. Ωστόσο, όταν το μέγεθος του δείγματος αυξάνεται, η ίδια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να είναι σε θέση να καταδείξει σημαντική επίδραση της θεραπείας, ακόμη και αν η επίδραση αυτή είναι μικρή[61].

Τυφλή μελέτη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να είναι «τυφλή» (γνωστή και ως «καλυμμένη») με «διαδικασίες που εμποδίζουν τους συμμετέχοντες στη μελέτη, τους φροντιστές ή τους αξιολογητές του αποτελέσματος να γνωρίζουν ποια παρέμβαση έλαβαν.»[60] Σε αντίθεση με την απόκρυψη της κατανομής, η κάλυψη είναι μερικές φορές ακατάλληλη ή αδύνατη να επιτευχθεί σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή, για παράδειγμα, εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή περιλαμβάνει μια θεραπεία στην οποία απαιτείται η ενεργός συμμετοχή του ασθενούς (π.χ. φυσικοθεραπεία), οι συμμετέχοντες δεν μπορούν να τυφλωθούν ως προς την παρέμβαση[αναφορά που απαιτείται].

Παραδοσιακά, οι τυφλο ελεγχόμενες δοκιμές ταξινομούνται ως «απλά τυφλές», «διπλά τυφλές» ή «τριπλά τυφλές»- ωστόσο, το 2001 και το 2006, δύο μελέτες έδειξαν ότι οι όροι αυτοί είχαν διαφορετική σημασία για διαφορετικούς ανθρώπους[62][63]. Η δήλωση CONSORT του 2010 αναφέρει ότι οι συγγραφείς και οι συντάκτες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν τους όρους «μονότυφλος», «διπλά τυφλός» και «τριπλά τυφλός»- αντ' αυτού, οι εκθέσεις των τυφλών RCTs θα πρέπει να αναφέρουν «εάν αυτό έγινε, ποιος τυφλώθηκε μετά την ανάθεση στις παρεμβάσεις (π.χ. συμμετέχοντες, πάροχοι φροντίδας, αυτοί που αξιολογούν τα αποτελέσματα) και πώς»[5].

Οι μη τυφλές RCTs αναφέρονται ως «unblinded»[64], «open»[65] ή (αν η παρέμβαση είναι φάρμακο) «open».[66] Το 2008, μια μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα των μη τυφλών RCTs τείνουν να μεροληπτούν προς ευεργετικά αποτελέσματα μόνο αν τα αποτελέσματα της RCT είναι υποκειμενικά και όχι αντικειμενικά[60] , επί παραδείγματι, σε μια RCT σχετικά με θεραπείες για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, μη τυφλοί νευρολόγοι (αλλά όχι τυφλοί νευρολόγοι) αξιολόγησαν τις θεραπείες ως ευεργετικές[67]. [Στις πραγματιστικές RCT, παρόλο που οι συμμετέχοντες και οι πάροχοι συχνά δεν τυφλώνονται, είναι «πάντα επιθυμητό και συχνά δυνατό να τυφλώνεται ο αξιολογητής ή να αποκτάται μια αντικειμενική πηγή δεδομένων για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων»[68]

Ανάλυση δεδομένων

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα είδη των στατιστικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται στις RCT εξαρτώνται από τα χαρακτηριστικά των δεδομένων και περιλαμβάνουν:

  • Για διχοτομικά (δυαδικά) δεδομένα, μπορεί να χρησιμοποιηθούν η λογιστική παλινδρόμηση (για παράδειγμα, για την πρόβλεψη της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά τη χορήγηση πεγκιντερφερόνης άλφα-2α για την ηπατίτιδα C[69]) και άλλες μέθοδοι.
  • Για συνεχή δεδομένα έκβασης, η ανάλυση συνδιακύμανσης (για παράδειγμα, για τις μεταβολές στα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα μετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο[70]) ελέγχει τις επιδράσεις των μεταβλητών πρόβλεψης.
  • Για σημειακά δεδομένα έκβασης που μπορούν να λογοκριθούν, ενδείκνυται η ανάλυση επιβίωσης (π.χ. εκτιμητές Kaplan-Meier και μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox για το χρόνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου μετά από θεραπεία εμμηνοπαυσιακής ορμονικής υποκατάστασης[71]).

Ανεξάρτητα από τις στατιστικές μεθόδους που χρησιμοποιούνται, οι σημαντικές εκτιμήσεις για την ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές είναι οι εξής:

  • Εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή πρέπει να διακοπεί πρόωρα λόγω ενδιάμεσων αποτελεσμάτων. Για παράδειγμα, οι RCT μπορούν να σταματήσουν πρόωρα εάν μια παρέμβαση παράγει «μεγαλύτερο όφελος ή βλάβη από το αναμενόμενο» ή εάν «οι ερευνητές βρουν στοιχεία ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των πειραματικών παρεμβάσεων και των παρεμβάσεων ελέγχου»[5].
  • Ο βαθμός στον οποίο οι ομάδες μπορούν να αναλυθούν ακριβώς όπως υπήρχαν κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης (δηλαδή αν χρησιμοποιείται η λεγόμενη ανάλυση «πρόθεση προς θεραπεία»). Μια «καθαρή» ανάλυση πρόθεσης-προς-μεταχείριση είναι «δυνατή μόνο όταν είναι διαθέσιμα πλήρη δεδομένα έκβασης» για όλα τα τυχαιοποιημένα υποκείμενα[72]- όταν λείπουν ορισμένα δεδομένα έκβασης, είναι δυνατόν να αναλυθούν μόνο οι περιπτώσεις των οποίων τα αποτελέσματα είναι γνωστά και να χρησιμοποιηθούν τεκμαρτά δεδομένα[5]. Ωστόσο, όσο περισσότερο οι αναλύσεις μπορούν να περιλαμβάνουν όλους τους συμμετέχοντες στις ομάδες στις οποίες τυχαιοποιήθηκαν, τόσο λιγότερο η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή θα υπόκειται σε μεροληψία [5].
  • Η δυνατότητα διενέργειας αναλύσεων υποομάδων. Αυτές «συχνά δεν συνιστώνται» επειδή οι πολλαπλές συγκρίσεις μπορεί να παράγουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα που δεν μπορούν να επιβεβαιωθούν από άλλες μελέτες[5].

Ανακοίνωση των αποτελεσμάτων

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η δήλωση CONSORT 2010 είναι «ένα ελάχιστο σύνολο τεκμηριωμένων συστάσεων για την αναφορά των αποτελεσμάτων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών»[73]. Ο κατάλογος ελέγχου CONSORT 2010 περιλαμβάνει 25 σημεία (με πολλά υπο-σημεία) που εστιάζουν σε «τυχαιοποιημένες δοκιμές ενός σκέλους, δύο σκέλη και παράλληλες τυχαιοποιημένες δοκιμές», οι οποίες αποτελούν τον πιο συνηθισμένο τύπο τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών[1].

Για άλλους σχεδιασμούς μελετών RCT έχουν δημοσιευθεί «επεκτάσεις CONSORT», από τις οποίες τα ακόλουθα είναι μερικά παραδείγματα:

  • Consort 2010 Statement: Extension to Cluster Randomised Trials (Δήλωση CONSORT 2010: Επέκταση σε τυχαιοποιημένες δοκιμές με ομάδες)[74].
  • Consort 2010 Statement: Μη φαρμακολογικές θεραπευτικές παρεμβάσεις [75][76].
  • «Αναφορά υποκατάστατων τελικών σημείων σε εκθέσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (CONSORT-Surrogate): με επεξήγηση και εξειδίκευση»[77].

Kοινωνικές επιστήμες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω της πρόσφατης εμφάνισης των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών στις κοινωνικές επιστήμες, η χρήση τέτοιων δοκιμών στις κοινωνικές επιστήμες είναι ένα αμφισβητούμενο ζήτημα. Ορισμένοι συγγραφείς ιατρικής και υγείας έχουν υποστηρίξει ότι η υπάρχουσα έρευνα σε διάφορους κλάδους των κοινωνικών επιστημών στερείται αυστηρότητας και θα πρέπει να βελτιωθεί με μεγαλύτερη χρήση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών [78].

Επιστήμη των μεταφορών

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι συγκοινωνιολόγοι υποστηρίζουν ότι οι δημόσιες δαπάνες για προγράμματα όπως τα σχέδια μετακίνησης στα σχολεία μπορούν να δικαιολογηθούν μόνο εάν η αποτελεσματικότητά τους αποδεικνύεται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές[79]. Ο Γκράχαμ-Ρόου και οι συνεργάτες του[80] εξέτασαν 77 αξιολογήσεις παρεμβάσεων στον τομέα των μεταφορών που βρέθηκαν στη βιβλιογραφία, κατατάσσοντάς τες σε 5 «επίπεδα ποιότητας». Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι περισσότερες μελέτες ήταν χαμηλής ποιότητας και τάχθηκαν υπέρ της χρήσης τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, όπου είναι δυνατόν, για μελλοντικές έρευνες στον τομέα των μεταφορών.

Ο Δρ Στιβ Μέλια[81] διαφώνησε με αυτά τα συμπεράσματα, υποστηρίζοντας ότι οι ισχυρισμοί σχετικά με τα πλεονεκτήματα των RCTs, όσον αφορά την τεκμηρίωση της αιτιότητας και την αποφυγή της μεροληψίας, είναι υπερβολικοί. Πρότεινε τα ακόλουθα οκτώ κριτήρια για τη χρήση των RCTs σε πλαίσια όπου οι παρεμβάσεις πρέπει να αλλάξουν την ανθρώπινη συμπεριφορά για να είναι αποτελεσματικές:

Η παρέμβαση:

  1. Δεν έχει εφαρμοστεί σε όλα τα μέλη μιας μοναδικής ομάδας ανθρώπων (π.χ. στον πληθυσμό μιας ολόκληρης χώρας, σε όλους τους εργαζόμενους ενός μοναδικού οργανισμού κ.λπ.)
  2. Εφαρμόζεται σε πλαίσιο ή περιβάλλον παρόμοιο με εκείνο που ισχύει για την ομάδα ελέγχου
  3. Μπορεί να απομονωθεί από άλλες δραστηριότητες - και ο σκοπός της μελέτης είναι να αξιολογήσει αυτό το απομονωμένο αποτέλεσμα
  4. Διαθέτει σύντομο χρονικό διάστημα μεταξύ της εφαρμογής του και της ωρίμανσης των αποτελεσμάτων του

Αιτιώδεις μηχανισμοί:

  1. Είναι γνωστοί στους ερευνητές ή μπορούν να δοκιμαστούν όλες οι πιθανές εναλλακτικές λύσεις.
  2. Δεν περιλαμβάνουν σημαντικούς μηχανισμούς ανατροφοδότησης μεταξύ της ομάδας παρέμβασης και του εξωτερικού περιβάλλοντος
  3. Έχουν σταθερή και προβλέψιμη σχέση με τους εξωγενείς παράγοντες
  4. Θα ενεργούσαν με τον ίδιο τρόπο αν οι ομάδες ελέγχου και παρέμβασης ήταν αντίστροφα τοποθετημένες.

Εγκληματολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια ανασκόπηση του 2005 εντόπισε 83 τυχαιοποιημένα πειράματα στην εγκληματολογία που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1982 και 2004, σε σύγκριση με μόνο 35 που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1957 και 1981[82]. Οι συγγραφείς ταξινόμησαν τις μελέτες που βρήκαν σε πέντε κατηγορίες: «Εστιάζοντας αποκλειστικά στα προγράμματα συμπεριφοράς κατά της παραβατικής συμπεριφοράς, ο Χολίν (2008) υποστήριξε ότι οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές μπορεί να είναι δύσκολο να εφαρμοστούν (παραδείγματος χάριν, εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή απαιτούσε “καταδίκη που θα ανέθετε τυχαία τους παραβάτες σε προγράμματα”) και ότι, ως εκ τούτου, εξακολουθούν να απαιτούνται πειράματα με οιονεί πειραματικό σχεδιασμό[83].

Εκπαίδευση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι RCT χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση πολλών εκπαιδευτικών παρεμβάσεων. Μεταξύ του 1980 και του 2016, έχουν δημοσιευτεί πάνω από 1.000 αναφορές RCTs[84]. Παραδείγματος χάριν, μια μελέτη του 2009 τυχαιοποίησε τις τάξεις 260 δασκάλων δημοτικού σχολείου για να λάβουν ή όχι ένα πρόγραμμα διαλογής συμπεριφοράς, παρέμβασης στην τάξη και εκπαίδευσης γονέων και στη συνέχεια μέτρησε τη συμπεριφορά και τις ακαδημαϊκές επιδόσεις των μαθητών τους[85] . Μια άλλη μελέτη του 2009 τυχαιοποίησε τάξεις για 678 παιδιά πρώτης τάξης για να λάβουν μια παρέμβαση επικεντρωμένη στην τάξη, μια παρέμβαση επικεντρωμένη στους γονείς ή καμία παρέμβαση και στη συνέχεια παρακολούθησε τα ακαδημαϊκά τους αποτελέσματα μέχρι την ηλικία των 19 ετών[86].

Κριτική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια ανασκόπηση του 2018 των 10 πιο αναφερόμενων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών σημείωσε κακή κατανομή των χαρακτηριστικών υποβάθρου, δυσκολίες με την τυφλοποίηση και συζήτησε άλλες παραδοχές και προκαταλήψεις που είναι εγγενείς στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Σε αυτές περιλαμβάνονται η «μεροληψία αξιολόγησης μοναδικής χρονικής περιόδου», η «παραδοχή ότι τα χαρακτηριστικά υποβάθρου παραμένουν σταθερά», ο «περιορισμός των μέσων επιδράσεων της θεραπείας», ο «περιορισμός της απλής θεραπείας σε ατομικό επίπεδο», η «παραδοχή ότι όλες οι προϋποθέσεις πληρούνται πλήρως», ο «περιορισμός των ποσοτικών μεταβλητών» και ο «περιορισμός μόνο εικονικού φαρμάκου ή μόνο συμβατικής θεραπείας»[87].

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δείτε επίσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Βιβλιογραφία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 «CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials». BMJ 340: c332. March 2010. doi:10.1136/bmj.c332. PMID 20332509. 
  2. ↑ «A method for assessing the quality of a randomized control trial». Controlled Clinical Trials 2 (1): 31–49. May 1981. doi:10.1016/0197-2456(81)90056-8. PMID 7261638. 
  3. ↑ «What Are Clinical Trials and Studies?». National Institute on Aging, US National Institutes of Health. 22 Μαρτίου 2023. Ανακτήθηκε στις 9 Μαρτίου 2024. 
  4. ↑ «What Are the Different Types of Clinical Research?». US Food and Drug Administration. 4 Ιανουαρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 9 Μαρτίου 2024. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 «CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials». BMJ 340: c869. March 2010. doi:10.1136/bmj.c869. PMID 20332511. 
  6. ↑ «Randomized clinical trials and observational studies: guidelines for assessing respective strengths and limitations». JACC. Cardiovascular Interventions 1 (3): 211–217. June 2008. doi:10.1016/j.jcin.2008.01.008. PMID 19463302. 
  7. ↑ «Interferon-alpha-induced depression: when a randomized trial is not a randomized controlled trial». Psychotherapy and Psychosomatics 74 (6): 387; author reply 387-387; author reply 388. 2005. doi:10.1159/000087787. PMID 16244516. 
  8. ↑ «Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design». British Journal of Cancer 34 (6): 585–612. December 1976. doi:10.1038/bjc.1976.220. PMID 795448. 
  9. ↑ «Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. analysis and examples». British Journal of Cancer 35 (1): 1–39. January 1977. doi:10.1038/bjc.1977.1. PMID 831755. 
  10. ↑ «Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial». Lancet 364 (9429): 141–148. 2004. doi:10.1016/S0140-6736(04)16626-9. PMID 15246726. 
  11. ↑ «James Lind (1716-94) of Edinburgh and the treatment of scurvy». Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition 76 (1): F64–F65. January 1997. doi:10.1136/fn.76.1.f64. PMID 9059193. 
  12. ↑ «Scientific Error and the Ethos of Belief». Social Research 72 (1): 18. 2005. doi:10.1353/sor.2005.0016. 
  13. ↑ «The action of caffeine on the capacity for muscular work». The Journal of Physiology 36 (1): 33–47. August 1907. doi:10.1113/jphysiol.1907.sp001215. PMID 16992882. 
  14. ↑ «On Small Differences in Sensation». Memoirs of the National Academy of Sciences 3: 73–83. 1885. http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm.  http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
  15. ↑ «Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design». Isis. A Special Issue on Artifact and Experiment 79 (3): 427–451. September 1988. doi:10.1086/354775.
    MR 1013489
    .     
  16. ↑ «A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research». American Journal of Education 101 (1): 60–70. November 1992. doi:10.1086/444032. 
  17. ↑ «Deception, efficiency, and random groups. Psychology and the gradual origination of the random group design». Isis; an International Review Devoted to the History of Science and Its Cultural Influences 88 (4): 653–673. December 1997. doi:10.1086/383850. PMID 9519574. https://pure.rug.nl/ws/files/71855616/237831.pdf. 
  18. ↑ «The influence of improvement in one mental function upon the efficiency of other functions (I)». Psychological Review 8 (3): 247. 1901. doi:10.1037/h0074898. https://gwern.net/doc/psychology/1901-thorndike.pdf. 
  19. ↑ «General Practice Effect of Special Exercise». The American Journal of Psychology 18 (3): 328–340. 1907. doi:10.2307/1412596. ISSN 0002-9556. https://www.jstor.org/stable/1412596. 
  20. ↑ «From deception trials to control reagents: The introduction of the control group about a century ago.» (στα αγγλικά). American Psychologist 55 (2): 264–268. 2000. doi:10.1037/0003-066X.55.2.264. ISSN 1935-990X. https://doi.apa.org/doi/10.1037/0003-066X.55.2.264. 
  21. ↑ Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. "On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9." Statistical Science 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
  22. ↑ According to Denis Conniffe:

    Ronald A. Fisher was "interested in application and in the popularization of statistical methods and his early book Statistical Methods for Research Workers, published in 1925, went through many editions and motivated and influenced the practical use of statistics in many fields of study. His Design of Experiments (1935) [promoted] statistical technique and application. In that book he emphasized examples and how to design experiments systematically from a statistical point of view. The mathematical justification of the methods described was not stressed and, indeed, proofs were often barely sketched or omitted altogether ..., a fact which led H. B. Mann to fill the gaps with a rigorous mathematical treatment in his well known treatise, Mann (1949)."

    «R. A. Fisher and the development of statistics—a view in his centenary year». Journal of the Statistical and Social Inquiry Society of Ireland (Dublin: Statistical and Social Inquiry Society of Ireland) XXVI (3): σελ. 87. 1990–1991. ISSN 0081-4776. http://www.tara.tcd.ie/jspui/handle/2262/2764.  Mann HB (1949). Analysis and design of experiments: Analysis of variance and analysis of variance designs. New York: Dover Publications. MR 0032177. 

  23. ↑ «STREPTOMYCIN treatment of pulmonary tuberculosis». British Medical Journal 2 (4582): 769–782. October 1948. doi:10.1136/bmj.2.4582.769. PMID 18890300. 
  24. ↑ «Landmark study made research resistant to bias». Washington Post. 1998-11-02. 
  25. ↑ «Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery». Annals of Surgery 244 (5): 668–676. November 2006. doi:10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc. PMID 17060757. 
  26. ↑ «Randomized controlled trials». AJR. American Journal of Roentgenology 183 (6): 1539–1544. December 2004. doi:10.2214/ajr.183.6.01831539. PMID 15547188. 
  27. ↑ Ferry G (2 Νοεμβρίου 2020). «Peter Sleight Obituary». The Guardian. Ανακτήθηκε στις 3 Νοεμβρίου 2020. 
  28. ↑ «A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard». Hematology/Oncology Clinics of North America 14 (4): 745–60, vii. August 2000. doi:10.1016/S0889-8588(05)70309-9. PMID 10949771. https://zenodo.org/record/1260107. 
  29. ↑ «Equipoise and the ethics of clinical research». The New England Journal of Medicine 317 (3): 141–145. July 1987. doi:10.1056/NEJM198707163170304. PMID 3600702. 
  30. ↑ «Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials». Bioethics 9 (2): 127–148. April 1995. doi:10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x. PMID 11653056. 
  31. ↑ «The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals». BMJ 317 (7167): 1209–1212. October 1998. doi:10.1136/bmj.317.7167.1209. PMID 9794861. 
  32. ↑ «A new design for randomized clinical trials». The New England Journal of Medicine 300 (22): 1242–1245. May 1979. doi:10.1056/NEJM197905313002203. PMID 431682. 
  33. ↑ «What is Zelen's design?». BMJ 316 (7131): 606. February 1998. doi:10.1136/bmj.316.7131.606. PMID 9518917. 
  34. ↑ «The therapeutic misconception: informed consent in psychiatric research». International Journal of Law and Psychiatry 5 (3–4): 319–329. 1982. doi:10.1016/0160-2527(82)90026-7. PMID 6135666. 
  35. ↑ 35,0 35,1 «Clinical trials and medical care: defining the therapeutic misconception». PLOS Medicine 4 (11): e324. November 2007. doi:10.1371/journal.pmed.0040324. PMID 18044980. 
  36. ↑ «The mortality effect: counting the dead in the cancer trial». Public Culture 21 (1): 89–117. 2010. doi:10.1215/08992363-2009-017. https://pdfs.semanticscholar.org/aea1/45d2ff3b9c36b283cd9ca8cb61b839ef6993.pdf. 
  37. ↑ «Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors». The New England Journal of Medicine 351 (12): 1250–1251. September 2004. doi:10.1056/NEJMe048225. PMID 15356289. 
  38. ↑ «Despite law, fewer than one in eight completed studies of drugs and biologics are reported on time on ClinicalTrials.gov». Health Affairs 30 (12): 2338–2345. December 2011. doi:10.1377/hlthaff.2011.0172. PMID 22147862. 
  39. ↑ «Comparison of registered and published primary outcomes in randomized controlled trials». JAMA 302 (9): 977–984. September 2009. doi:10.1001/jama.2009.1242. PMID 19724045. 
  40. ↑ «Editorial policies of MEDLINE indexed Indian journals on clinical trial registration». Indian Pediatrics 50 (3): 339–340. March 2013. doi:10.1007/s13312-013-0092-2. PMID 23680610. 
  41. ↑ 41,0 41,1 «The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed». BMJ 340: c723. March 2010. doi:10.1136/bmj.c723. PMID 20332510. 
  42. ↑ «Abdominal drainage versus no drainage after distal pancreatectomy: study protocol for a randomized controlled trial». Trials 20 (1): 332. June 2019. doi:10.1186/s13063-019-3442-0. PMID 31174583. 
  43. ↑ «Botulinum Toxin A Injection in Treatment of Upper Limb Spasticity in Children with Cerebral Palsy: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials». JBJS Reviews 8 (3): e0119. March 2020. doi:10.2106/JBJS.RVW.19.00119. PMID 32224633. 
  44. ↑ Jones B, Kenward MG (2003). Design and Analysis of Cross-Over Trials (Second έκδοση). London: Chapman and Hall. 
  45. ↑ Vonesh EF, Chinchilli VG (1997). «Crossover Experiments». Linear and Nonlinear Models for the Analysis of Repeated Measurements. London: Chapman and Hall. σελίδες 111–202. 
  46. ↑ «Effect of a 20-week physical activity intervention on selective attention and academic performance in children living in disadvantaged neighborhoods: A cluster randomized control trial». PLOS ONE 13 (11): e0206908. 8 November 2018. doi:10.1371/journal.pone.0206908. PMID 30408073. Bibcode: 2018PLoSO..1306908G. 
  47. ↑ «Independent and combined effects of improved water, sanitation, and hygiene (WASH) and improved complementary feeding on early neurodevelopment among children born to HIV-negative mothers in rural Zimbabwe: Substudy of a cluster-randomized trial». PLOS Medicine 16 (3): e1002766. March 2019. doi:10.1371/journal.pmed.1002766. PMID 30897095. 
  48. ↑ 48,0 48,1 48,2 48,3 48,4 48,5 48,6 «Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement». JAMA 295 (10): 1152–1160. March 2006. doi:10.1001/jama.295.10.1152. PMID 16522836. https://researchonline.lshtm.ac.uk/id/eprint/12069/1/Reporting%20of%20Noninferiority%20and%20Equivalence%20Randomized%20Trials.pdf. 
  49. ↑ 49,0 49,1 49,2 «Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice». Lancet 359 (9305): 515–519. February 2002. doi:10.1016/S0140-6736(02)07683-3. PMID 11853818. [νεκρός σύνδεσμος]
  50. ↑ 50,0 50,1 50,2 50,3 50,4 50,5 50,6 50,7 «Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering». Lancet 359 (9306): 614–618. February 2002. doi:10.1016/S0140-6736(02)07750-4. PMID 11867132. https://www.who.int/entity/rhl/LANCET_614-618.pdf. 
  51. ↑ «In search of justification for the unpredictability paradox». Trials 15: 480. December 2014. doi:10.1186/1745-6215-15-480. PMID 25490908. 
  52. ↑ 52,0 52,1 «Statistical properties of randomization in clinical trials». Controlled Clinical Trials 9 (4): 289–311. December 1988. doi:10.1016/0197-2456(88)90045-1. PMID 3060315. 
  53. ↑ Rosenberger J. «STAT 503 - Design of Experiments». Pennsylvania State University. Ανακτήθηκε στις 24 Σεπτεμβρίου 2012. 
  54. ↑ «Can unequal be more fair? Ethics, subject allocation, and randomised clinical trials». Journal of Medical Ethics 24 (6): 401–408. December 1998. doi:10.1136/jme.24.6.401. PMID 9873981. 
  55. ↑ «Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses». Controlled Clinical Trials 10 (4 Suppl): 187S–194S. December 1989. doi:10.1016/0197-2456(89)90057-3. PMID 2605967. 
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 56,3 56,4 56,5 «Randomization in clinical trials: conclusions and recommendations». Controlled Clinical Trials 9 (4): 365–374. December 1988. doi:10.1016/0197-2456(88)90049-9. PMID 3203526. 
  57. ↑ «The use of response-adaptive designs in clinical trials». Controlled Clinical Trials 14 (6): 471–484. December 1993. doi:10.1016/0197-2456(93)90028-C. PMID 8119063. 
  58. ↑ «Allocation concealment and blinding: when ignorance is bliss». The Medical Journal of Australia 182 (2): 87–89. January 2005. doi:10.5694/j.1326-5377.2005.tb06584.x. PMID 15651970. 
  59. ↑ «Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study». BMJ 330 (7499): 1049. May 2005. doi:10.1136/bmj.38414.422650.8F. PMID 15817527. 
  60. ↑ 60,0 60,1 60,2 «Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study». BMJ 336 (7644): 601–605. March 2008. doi:10.1136/bmj.39465.451748.AD. PMID 18316340. 
  61. ↑ Glennerster R, Kudzai T (2013). «"Chapter 6"». Running randomized evaluations: a practical guide. Princeton: Princeton University Press. doi:10.2307/j.ctt4cgd52. ISBN 978-0-691-15924-9. JSTOR j.ctt4cgd52. 
  62. ↑ «Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials». JAMA 285 (15): 2000–2003. April 2001. doi:10.1001/jama.285.15.2000. PMID 11308438. 
  63. ↑ «Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors». Clinical Trials 3 (4): 360–365. 2006. doi:10.1177/1740774506069153. PMID 17060210. 
  64. ↑ «The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial». Lancet 369 (9566): 1016–1026. March 2007. doi:10.1016/S0140-6736(07)60461-9. PMID 17382828. 
  65. ↑ «Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial». BMJ 310 (6991): 1360–1362. May 1995. doi:10.1136/bmj.310.6991.1360. PMID 7787537. 
  66. ↑ «Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial». Lancet 372 (9636): 392–397. August 2008. doi:10.1016/S0140-6736(08)61159-9. PMID 18675689. 
  67. ↑ «The impact of blinding on the results of a randomized, placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial». Neurology 44 (1): 16–20. January 1994. doi:10.1212/wnl.44.1.16. PMID 8290055. http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/44/1/16. Ανακτήθηκε στις 2010-03-25. 
  68. ↑ «Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement». BMJ 337: a2390. November 2008. doi:10.1136/bmj.a2390. PMID 19001484. 
  69. ↑ «Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial». Lancet 358 (9286): 958–965. September 2001. doi:10.1016/S0140-6736(01)06102-5. PMID 11583749. 
  70. ↑ «Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial». JAMA 285 (13): 1711–1718. April 2001. doi:10.1001/jama.285.13.1711. PMID 11277825. 
  71. ↑ «Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial». JAMA 288 (3): 321–333. July 2002. doi:10.1001/jama.288.3.321. PMID 12117397. 
  72. ↑ «What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials». BMJ 319 (7211): 670–674. September 1999. doi:10.1136/bmj.319.7211.670. PMID 10480822. 
  73. ↑ CONSORT Group. «Welcome to the CONSORT statement Website». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαΐου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Μαρτίου 2010. 
  74. ↑ «Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials». BMJ 345: e5661. September 2012. doi:10.1136/bmj.e5661. PMID 22951546. 
  75. ↑ «Extending the CONSORT statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment: explanation and elaboration». Annals of Internal Medicine 148 (4): 295–309. February 2008. doi:10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008. PMID 18283207. 
  76. ↑ «Methods and processes of the CONSORT Group: example of an extension for trials assessing nonpharmacologic treatments». Annals of Internal Medicine 148 (4): W60–W66. February 2008. doi:10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008-w1. PMID 18283201. 
  77. ↑ «Reporting of surrogate endpoints in randomised controlled trial reports (CONSORT-Surrogate): extension checklist with explanation and elaboration». BMJ 386: e078524. July 2024. doi:10.1136/bmj-2023-078524. PMID 38981645. 
  78. ↑ «Understanding and misunderstanding randomized controlled trials». Social Science & Medicine. Randomized Controlled Trials and Evidence-based Policy: A Multidisciplinary Dialogue 210: 2–21. August 2018. doi:10.1016/j.socscimed.2017.12.005. PMID 29331519. 
  79. ↑ «Randomised controlled trial of site specific advice on school travel patterns». Archives of Disease in Childhood 88 (1): 8–11. January 2003. doi:10.1136/adc.88.1.8. PMID 12495948. 
  80. ↑ «Can we reduce car use and, if so, how? A review of available evidence.». Transportation Research Part A: Policy and Practice 44 (5): 401–418. 2011. doi:10.1016/j.tra.2011.02.001. Bibcode: 2011TRPA...45..401G. 
  81. ↑ «Do Randomised Control Trials Offer a Solution to 'low Quality' Transport Research?'». Transportation Research Part A (Bristol: University of the West of England). 2011. http://eprints.uwe.ac.uk/16117/. 
  82. ↑ «Randomized experiments in criminology: What have we learned in the last two decades?». Journal of Experimental Criminology 1 (1): 9–38. 2005. doi:10.1007/s11292-004-6460-0. 
  83. ↑ «Evaluating offending behaviour programmes: does only randomization glister?». Criminology and Criminal Justice 8 (1): 89–106. 2008. doi:10.1177/1748895807085871. 
  84. ↑ «The trials of evidence-based practice in education: a systematic review of randomised controlled trials in education research 1980–2016» (στα αγγλικά). Educational Research 60 (3): 276–291. 2018-07-09. doi:10.1080/00131881.2018.1493353. ISSN 0013-1881. https://pure.qub.ac.uk/portal/en/publications/the-trials-of-evidencebased-practice-in-education-a-systematic-review-of-randomised-controlled-trials-in-education-research-19802016(34e5d239-e91a-4807-96eb-a926022cbb14).html. 
  85. ↑ «A randomized controlled trial of the First Step to Success early intervention. Demonstration of program efficacy outcomes in a diverse, urban school district». Journal of Emotional and Behavioral Disorders 17 (4): 197–212. 2009. doi:10.1177/1063426609341645. 
  86. ↑ «Longitudinal Impact of Two Universal Preventive Interventions in First Grade on Educational Outcomes in High School». Journal of Educational Psychology 101 (4): 926–937. November 2009. doi:10.1037/a0016586. PMID 23766545. 
  87. ↑ «Why all randomised controlled trials produce biased results». Annals of Medicine 50 (4): 312–322. June 2018. doi:10.1080/07853890.2018.1453233. PMID 29616838. 

Πηγές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Τυχαιοποιημένη_ελεγχόμενη_δοκιμή&oldid=10979370"