Εζετιμίμπη
 | |
| Ονομασία IUPAC | |
|---|---|
(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one | |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Εμπορικές ονομασίες | Zetia, Ezetrol, άλλες |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a603015 |
| Δεδομένα άδειας | |
| Κατηγορία ασφαλείας κύησης | |
| Οδοί χορήγησης | Από το στόμα |
| Κυκλοφορία | |
| Κυκλοφορία |
|
| Φαρμακοκινητική | |
| Βιοδιαθεσιμότητα | 35% με 65% |
| Πρωτεϊνική σύνδεση | >90% |
| Μεταβολισμός | Εντερικό τοίχωμα, ήπαρ |
| Βιολογικός χρόνος ημιζωής | 19 με 30 ώρες |
| Απέκκριση | Νεφρά 11%, κόπρανα 78% |
| Κωδικοί | |
| Αριθμός CAS | 163222-33-1  |
| Κωδικός ATC | C10AX09 C10BA05 C10BA06 C10BA02 |
| PubChem | CID 150311 |
| IUPHAR/BPS | 6816 |
| DrugBank | DB00973 |
| ChemSpider | 132493 |
| UNII | EOR26LQQ24 |
| KEGG | D01966 |
| ChEBI | CHEBI:49040 |
| ChEMBL | CHEMBL1138 |
| Χημικά στοιχεία | |
| Χημικός τύπος | C24H21F2NO3 |
| Μοριακή μάζα | 409,43 g·mol−1 |
Fc1ccc(cc1)[C@@H](O)CC[C@H]4C(=O)N(c2ccc(F)cc2)[C@@H]4c3ccc(O)cc3 | |
InChI=1S/C24H21F2NO3/c25-17-5-1-15(2-6-17)22(29)14-13-21-23(16-3-11-20(28)12-4-16)27(24(21)30)19-9-7-18(26)8-10-19/h1-12,21-23,28-29H,13-14H2/t21-,22+,23-/m1/s1 Key:OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N | |
| Φυσικά στοιχεία | |
| Σημείο τήξης | 164 to 166 °C (327 to 331 °F) |
| (verify) | |
Η εζετιμίμπη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης στο αίμα και ορισμένων άλλων ανωμαλιών των λιπιδίων.[1] Γενικά χρησιμοποιείται μαζί με τις διατροφικές αλλαγές και μια στατίνη.[2] Μόνο, προτιμάται λιγότερο από μια στατίνη. Λαμβάνεται από το στόμα. Διατίθεται επίσης στους σταθερούς συνδυασμούς όπως με σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και ροσουβαστατίνη.
Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πόνο στις αρθρώσεις, διάρροια και κόπωση.[1] Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αναφυλαξία, ηπατικά προβλήματα, κατάθλιψη και μυϊκή βλάβη. Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη και το θηλασμό είναι ασαφής ασφάλεια.[3] Η εζετιμίμπη δρα μειώνοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης στο έντερο.[2]
Η εζετιμίμπη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2002.[1] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[2] Το 2017, ήταν το 151ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από τέσσερις εκατομμύρια συνταγές.[4][5]
Ιατρικές χρήσεις
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Μια ανασκόπηση του 2018 διαπίστωσε ότι η εζετιμίμπη χρησιμοποιήθηκε ως μοναδική θεραπεία μείωσε ελαφρώς τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης α στο πλάσμα, αλλά το αποτέλεσμα δεν ήταν αρκετά μεγάλο για να είναι σημαντικό.[6] Μια ανασκόπηση του 2015 διαπίστωσε ότι η προσθήκη εζετιμίμπης στη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης στο αίμα με στατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική θνησιμότητα ή στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα, αν και μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιακού εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου[7] Μια δοκιμή του 2015 διαπίστωσε ότι η προσθήκη εζετιμίμπης στη σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική θνησιμότητα, αλλά μείωσε τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής ή εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα με προηγούμενη καρδιακή προσβολή.[8][9] Αρκετές οδηγίες θεραπείας συνιστούν την προσθήκη εζετιμίμπης σε επιλεγμένα άτομα υψηλού κινδύνου στα οποία οι στόχοι LDL δεν μπορούν να επιτευχθούν μόνο με τη μέγιστη ανεκτή στατίνη.[10][11][12][13][14]
Η εζετιμίμπη ενδείκνυται στις Ηνωμένες Πολιτείες ως πρόσθετο στα διαιτητικά μέτρα για τη μείωση των επιπέδων ορισμένων λιπιδίων σε άτομα με:[15]
- Πρωτογενή υπερλιπιδαιμία, μόνη ή με στατίνη
- Μικτή υπερλιπιδαιμία, σε συνδυασμό με φαινοφιμπράτη
- Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία, σε συνδυασμό με συγκεκριμένες στατίνες
- Ομόζυγη σιτοστερολαιμία
Η εζετιμίμπη βελτιώνει τη βαθμολογία δραστηριότητας της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου, αλλά τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι δεν βελτιώνει τα αποτελέσματα της ηπατικής στεάτωσης.[16]
Αντενδείξεις
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Οι δύο αντενδείξεις για τη λήψη εζετιμίμπης είναι προηγούμενη αλλεργική αντίδραση σε αυτήν, συμπεριλαμβανομένων εμφάνισης εξανθήματος, αγγειοοιδήματος και αναφυλαξίας, και σοβαρής ηπατικής νόσου, ειδικά όταν λαμβάνεται με στατίνη.[17]
Η εζετιμίμπη μπορεί να έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τη κυκλοσπορίνη και με φιβράτες εκτός από τη φαινοφιμπράτη.[15]
Παρενέργειες
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Συχνές παρενέργειες (≥1% των ασθενών) που σχετίζονται με τη θεραπεία με εζετιμίμπη περιλαμβάνουν πονοκέφαλο και / ή διάρροια (στεατόρροια). Οι σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (0,1-1% των ασθενών) περιλαμβάνουν μυαλγία και / ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT/AST). Σπάνια (<0,1% των ασθενών), ενδέχεται να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (εξάνθημα, αγγειοοίδημα ) ή μυοπάθεια.[15] Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυϊκών προβλημάτων (μυαλγία και ραβδομυόλυση) και περιλαμβάνονται ως προειδοποιήσεις στην ετικέτα για την εζετιμίμπη.
Υπερβολική δόση
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η συχνότητα υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη είναι σπάνια. Στη συνέχεια, λίγα δεδομένα υπάρχουν για τις επιπτώσεις της υπερδοσολογίας. Ωστόσο, μια οξεία υπερβολική δόση εζετιμίμπης αναμένεται να προκαλέσει υπερβολή των συνηθισμένων αποτελεσμάτων της, οδηγώντας σε χαλαρά κόπρανα, κοιλιακό άλγος και κόπωση.[18]
Φαρμακολογία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η εζετιμίμπη αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης από το λεπτό έντερο και μειώνει την ποσότητα χοληστερόλης που είναι συνήθως διαθέσιμη στα κύτταρα του ήπατος. Αυτό τους οδηγεί να απορροφήσουν περισσότερη χοληστερόλη από την κυκλοφορία και συνεπώς προκαλεί μείωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας χοληστερόλης. Αποκλείει τον κρίσιμο μεσολαβητή της απορρόφησης χοληστερόλης, την πρωτεΐνη 1 που μοιάζει με την Νιούμαν-Πικ C1 (NPC1L1) στα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και στα ηπατοκύτταρα. Μπλοκάρει την αμινοπεπτιδάση Ν και διακόπτει το σύμπλεγμα καβεολίνης 1 - αννεξίνης Α2 που εμπλέκεται στην κυκλοφορία χοληστερόλης.[8]
Εντός 4-12 ωρών από την από του στόματος χορήγηση δόσης 10 mg σε ενήλικες σε νηστεία, η επιτευχθείσα μέση μέγιστη συγκέντρωση εζετιμίμπης στο πλάσμα ( C <sub id="mwkw">max</sub> ) ήταν 3,4-5,5 ng / ml. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται και συζεύγνυται εκτενώς με ένα φαινολικό γλυκουρονίδιο (ενεργός μεταβολίτης). Η μέση C max (45-71 ng / ml) εζετιμίμπης-γλυκουρονίδης επιτυγχάνεται εντός 1-2 ωρών. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά έναντι μη λιπαρών) δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης της εζετιμίμπης. Ωστόσο, η συγχορήγηση με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αυξάνει το C max κατά 38%. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί, καθώς η εζετιμίμπη είναι αδιάλυτη σε υδατικά μέσα κατάλληλα για ένεση. Η εζετιμίμπη και οι δραστικοί μεταβολίτες της συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (90%).[15]
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και στο λεπτό έντερο μέσω σύζευξης με γλυκουρονίδια με επακόλουθη νεφρική και χολική απέκκριση.[19] Τόσο η μητρική ένωση όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της απομακρύνονται από το πλάσμα με χρόνο ημιζωής περίπου 22 ώρες, επιτρέποντας τη χορήγηση μιας φορά την ημέρα. Η εζετιμίμπη στερείται σημαντικών αναστολέων ή επαγωγικών επιδράσεων στα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, γεγονός που εξηγεί τον περιορισμένο αριθμό αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6). Λόγω ανεπαρκών δεδομένων, ο κατασκευαστής δεν συνιστά εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-15). Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι μέσες τιμές περιοχής κάτω από την καμπύλη για την ολική εζετιμίμπη αυξάνονται περίπου 1,7 φορές, 3 έως 4 φορές και 5 έως 6 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα.[15]
Παραπομπές
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]- ↑ 1,0 1,1 1,2 «Ezetimibe Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 13 Απριλίου 2019.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελ. 196. ISBN 9780857113382.
- ↑ «Ezetimibe (Zetia) Use During Pregnancy». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 13 Απριλίου 2019.
- ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
- ↑ «Ezetimibe - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
- ↑ «Effect of Ezetimibe Monotherapy on Plasma Lipoprotein(a) Concentrations in Patients with Primary Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials». Drugs 78 (4): 453–462. March 2018. doi:. PMID 29396832.
- ↑ «Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis». Int. J. Cardiol. 201: 247–52. December 2015. doi:. PMID 26301648.
- ↑ 8,0 8,1 «Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update». Vasc Health Risk Manag 8: 415–27. 2012. doi:. PMID 22910633.
- ↑ Cannon, Christopher P. (June 18, 2015). «Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes». New England Journal of Medicine 372 (25): 2387–2397. doi:. PMID 26039521.
- ↑ Alenghat, Francis J.; Davis, Andrew M. (2019). «Management of Blood Cholesterol». JAMA 321 (8): 800–801. doi:. ISSN 0098-7484. PMID 30715135.
- ↑ «ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)». Atherosclerosis 217 (1): 3–46. July 2011. doi:. PMID 21882396.
- ↑ «Executive summary of the Japan Atherosclerosis Society (JAS) guidelines for the diagnosis and prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases in Japan -2012 version». J. Atheroscler. Thromb. 20 (6): 517–23. 2013. doi:. PMID 23665881.
- ↑ «Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease | Guidance and guidelines | NICE». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Νοεμβρίου 2014.
- ↑ Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members (2014). «An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia--full report». J Clin Lipidol 8 (1): 29–60. doi:. PMID 24528685.
- ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 Zetia label, Rev 23. Revised: January 2012
- ↑ «Ezetimibe decreased nonalcoholic fatty liver disease activity score but not hepatic steatosis». Korean J. Intern. Med. 34 (2): 296–304. 2019. doi:. PMID 29551054.
- ↑ U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. Page last updated: 27 October 2014 Medline Plus: Ezetimibe
- ↑ «Ezetimibe - National Library of Medicine HSDB Database». toxnet.nlm.nih.gov. National Library of Medicine. Ανακτήθηκε στις 29 Μαΐου 2018.
- ↑ SJS Basha; SA Naveed; NK Tiwari; D Shashikumar; S Muzeeb; TR Kumar; NV Kumar; NP Rao και άλλοι. (2007). «Mechanism of Drug-Drug Interactions Between Warfarin and Statins». Journal of Chromatography B 853 (1): 88–96. doi:. PMID 17442643.